劉備得知曹操孫權再度聯手攻打荊州,立刻率兵救援。漢中要抵禦曹操大軍,所以沒有調動,以魏延為先鋒,來敏、尹默、扶禁、程畿為偏將,劉備帶領趙雲,嚴顏,霍峻,泠苞,鄧賢,向寵,吳懿,吳班,張嶷,張南,吳蘭,馮習,傅肜,楊懷,陳式,龐樂,高沛,雷銅,李權,任岐,王鹹,張翼,李輔,張裔,張毣,龐統,法正,馬謖,張松,陳震,簡雍,劉巴,袁約,郤正共計五十萬大軍進軍荊州。留下劉禪,諸葛亮,張任,孟達,李嚴,黃權主持大局。等劉備大軍抵達襄陽,得知張飛、裴元慶等幾十位大將陣亡並且武陵,零陵失守。劉備氣的渾身抖。

陸遜將東吳陣亡的眾將送回江東,並上報孫權,斬殺了蜀國張飛、裴元慶等幾十位大將。孫權看著這份戰報,心中五味雜陳。雖然殺了敵軍不少將領,自己也戰損了幾十員戰將。好在奪下了武陵零陵二郡,可以將荊南連成一片。不過劉備大軍趕到了荊州,只怕還有一場大戰。

曹仁得知陸遜已經殺了張飛等人,奪下武陵零陵,劉備大軍也趕到了襄陽。立刻派出使者,另孫權派軍隊一起攻打襄陽三郡。自己也暗中調兵奪取襄陽。諸葛亮擔心劉備有失,給黃忠書信,讓其出兵相助劉備。黃忠得到書信後,呼叫馬超帶領孫安,唐斌,馬岱,楊虎,關勝,酆美,冉實,唐昌,唐顯,楊志,徐寧,索超,姚琪,王霸,劉英,陳應,呂方,郭盛等人率二十萬人馬相助劉備。劉備看著陣亡的關羽、張飛、裴元慶等人的靈位心中感慨,如果寒翔在朝中,領兵鎮守東方,是否可以穩定住曹孫的兵馬。自己稱帝到底對不對。

東吳新晉四猛將軍高敖曹、宇文泰、段思平、王晏球帶領十萬大軍圍攻江陵。孫權也知道,不能把劉備逼急了,一旦劉備瘋狂反撲,只怕江東損失更大。曹仁帶領伍建章,伍天錫,伍雲召,曹洪,張合,徐晃,樂進,張遼圍攻南郡。劉備得知東吳攻打江陵,曹仁打南郡。那樊城的守軍必然空虛,不如趁機攻下樊城和襄陽連成一片。龐統和法正勸諫:“主公,曹仁打樊城是假,想攻下襄陽是真啊。不如我們派一位大將出城埋伏,大軍守候曹仁來個裡應外合。”劉備也知道曹仁熟讀兵書,怎麼會如此進軍。令魏延帶領張嶷,張南,吳蘭,馮習,泠苞,鄧賢,向寵,吳懿,吳班九將出城埋伏,圍攻曹仁。

半夜時分,曹仁帶領張合攻城,劉備大軍奮力抵禦。徐晃,樂進,張遼三軍也開始攻城。魏延帶領大軍包圍魏軍,趙雲,嚴顏,霍峻,張苞,諸葛英,何元慶,劉整,冉求等也出城迎敵。雙方混戰半天,北方又殺出來伍建章,伍天錫,伍雲召,曹洪四路大軍,南方又有高敖曹、宇文泰、段思平、王晏球四路人馬殺來。劉備龐統傻了,東吳沒去江陵?雙方人馬已經全部混戰,關鍵時刻,馬超帶領大軍趕到,衝破曹孫聯軍的陣營。唐斌等人威猛異常,直接殺退聯軍。劉備見狀放下心來,卻直接昏倒了。龐統等人整理戰場,讓馬超帶領大軍收復荊南四郡。劉備醒後,龐統上報名單:“主公,此一戰,蔣平,徐慶,王甫,張存,白勝,王定六,難易,殷觀,潘浚陣亡。馬超將軍已經帶領大軍前往荊南,欲收復四郡。如今已經拿下長沙,切斷了與東吳的聯絡,長沙一戰我們也損失索超將軍。”劉備病的稀裡糊塗的,讓龐統把自己送到白帝城,讓趙雲暫領荊州刺史,政務由龐統,法正定奪。馬超拿下其他三郡,迴歸襄陽,和趙雲一起鎮守荊州。黃忠諸葛亮派出一部分人馬接替荊州將領。馬超帶著一部分大將回到漢中。劉備知道自己病入膏肓,為了荊州戰死這麼多將領,心中有愧,封劉禪為太子,諸葛亮等人為朝中大員,讓劉禪和諸葛亮儘快到白帝城。等劉禪到了白帝城,劉備沒剩多少氣了,告誡劉禪,要拜諸葛亮為父,請出寒翔為大元帥,揮師北伐,光復漢室。命寒翔,諸葛亮,李嚴為輔政大臣。公元223年6月10日,劉備於白帝